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Apo E*3 Leiden、ApoE*3 Leiden.hCETPトランスジェニックマウス
ApoE*3 Leiden.hCETPトランスジェニックマウスは、その独自の特性により、TNOの心血管系病態モデルにおいて中心的役割を果たしています。当マウスの脂質代謝はヒトの脂質代謝に極めて類似しています。当マウスは、血漿中のリポタンパク質プロフィールや脂質濃度がヒトに似ているだけでなく、ヒトの場合のアテローム性動脈硬化症のすべての特徴を揃えた病変をも発症します。コレステロールやトリグリセリドを、どのようなレベルであっても希望するレベルに増減可能であることから、薬物や栄養素の単独療法やスタチンとの併用療法(付加作用検討)、またはその他の介入方法の効果を最適条件下で研究することができます。これらマウスの画期的な特長は、高脂血症やインスリン耐性、アテローム性動脈硬化症、高ホモシステイン血症などの多くの心血管疾患リスクを、心筋梗塞や再狭窄、および新血管形成と1匹の動物モデル内で組み合わせてヒトの状態をシミュレーションできるような条件で、各種化合物の効果を研究できる機会を提供できることにあります。

主な実績

 PPARalpha, PPARdelta PPARgamma activators ,LXR activators (multiple)
 HDL-modulating drugs (niacin)
 CETP inhibitors (Anacetrapib, Torcetorapib)
 PCSK9 mAbs (Alirocumab)
 Cholesterol absorption inhibitors
 Bile acid sequestrants
 DPPIV inhibitors; ghrelin, PYY, GLP-1 analogues (gut hormones)
 Rimonabant
 Protease inhibitors (e.g. HIV drugs)
 Hypotensive drugs (e.g. angiotensin II receptor antagonist)
 Anti-inflammatory compounds (e.g. MAP kinase inhibitors; salicylate)
 Nrf2 activators (antioxidant response element signaling)
 Platelet inhibitors (clopidogrel)
 Cytokine and chemokine inhibitors (e.g. monoclonal AB)  
  
- TNFalpha signaling
 
  - IL6 signaling

  - Fractalkine signaling
  - IL1 signaling
  - Mast cell inhibitors (chymase inhibition)
 Probiotics
 Omega-3 FA
 DHA/ARA, EPA
 Sterolesters/stanols
  

その他、取り扱いマウス:LDLR-/- Leiden mice, BL/6, balb./c, Db/Db, Ob/Ob, KKAy, hCRPtg

また、TNOは Leiden University Medical Center, BioBankと提携し、CV, MS疾患領域の治療ターゲットの探索、バリデーション等の研究活動を推進しています。

英文パンフレット:Cardiovasculr and metabolic disease models
発表論文リスト:Transgenica mice Publication list

現在進行中のプロジェクト・コンソーシア
CaTarDis
CardioPrev
Power2DM

 開発中医薬品の心血管系への安全性・潜在副作用リスク評価

近年、開発中医薬品の心血管系の安全性リスク評価はますます重要になってきています。特に革新的医薬品が患者の長期平均余命につながる腫瘍学分野では、早期開発ステージでの心血管系へ影響予測とリスクをより深く理解することへの関心が高まりつつあります。TNOは外挿性の高いトランスレーショルナルモデル(試験実績 >200)ならびに作用機序における毒性学の豊富な経験・知識を基に、様々な治療ドメインにおける心血管系への安全性リスク評価・ソリューションを提供します。Product sheet.
 安全性リスク評価実績例:
 Torecetrapib (CETP inhibitor)
 ● Bexatrene (Targretin, RXR-agonist)
 ● FXR, LXR agonists
 ● HIV protease inhibitors
 ● JAK inhibitor.


Transgenice mice 新着文献情報
news

European Heart Journal, 19 June, 2017
The AT04A vaccine against proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 reduces total cholesterol, vascular inflammation, and atherosclerosis in APOE*3Leiden.CETP mice.


The New England Jounal of Medicine (May-2017)
Genetic and Pharmacologic Inactivation of ANGPTL3 and Cardiovascular Disease


British Jounal of Pharmacology (Aug-2015)
Salsalate attenuates diet induced non-alcoholic steatohepatitis in mice by decreasing lipogenic and inflammatory processes.

European Jounal of Pharmacology (May-2015)
Innovative pharmaceutical interventions in cardiovascular disease: Focusing on the contribution of non-HDL-C/LDL-C-Lowering versus HDL-C-raising. Systemic review and meta-analysis of relevant preclinical studies and clinical trials.

TOXICOLOGICAL SCIENCES 123(1), 290
?303 (2011),
Perfluoroalkyl Sulfonates Cause Alkyl Chain Length?Dependent Hepatic Steatosis and Hypolipidemia Mainly by Impairing Lipoprotein Production in APOE*3-Leiden CETP Mice

Journal of Lipid Research, Volume 54, 2013, 1255-1264
Colestilan decreases weight gain by enhanced NEFAincorporation in biliary lipids and fecal lipid excretion
Kanami Sugimoto-Kawabata et al,Metabolic Diseases,Department I, Pharmacology Research Laboratories 2, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation , and The Netherlands Organization forApplied Scientific Research, Metabolic Health Research, Gaubius Laboratory

J Endocrinol. 2012 Aug; 214(2):191-7. Auvinen et al
The effects of high fat diet on the basal activity of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis in mice.
Department of Endocrinology and Metabolic Diseases, Leiden University Medical Center, TheNetherlands TNO-Metabolic Health Research, Gaubius Laboratory,Leiden, The Netherlands.

Anal Chem. 2012 Aug 2.
Building Multivariate Systems Biology Models.
Kirwan GM, Johansson E, Kleemann R, Verheij ER, Wheelock AM, Goto S, Trygg J, Wheelock CE.
Bioinformatics Centre, Institute for Chemical Research, Kyoto University , Kyoto, Japan

Mol Nutr Food Res. 2012 Jul;56(7):1081-9. Wielinga PY, et al
Arachidonic acid/docosahexaenoic acid-supplemented diet in early life reduces body weight gain, plasma lipids, and adiposity in later life in ApoE*3Leiden mice.

Physiol Genomics. 2012 Mar 1;44(5):293-304. Wopereis S, et al.
Identification of prognostic and diagnostic biomarkers of glucose intolerance in ApoE3Leidenmice.

J Hypertens. 2012 Jan;30(1):107-16. Kuhnast S, et al.
Aliskiren inhibits atherosclerosis development and improves plaque stability in APOE*3Leiden.CETP transgenic mice with or without treatment with atorvastatin.

BMC Sys Biol, 2011, Kleemann et al.,,
A Systems Biology Strategy for Predicting Similarities and Differences of Drug Effects:
Evidence for Drug-specific Modulation of Inflammation in Atherosclerosis,

PLoS ONE 6(3): e18432, Wielinga, P.Y., et al. (2011),
Beneficial Effects of Alternate Dietary Regimen on Liver Inflammation, Atherosclerosis andRenal Activation

Atherosclerosis. 2011 Sep;218(1):44-52. Kleemann et al,
Anti-inflammatory, anti-proliferative and anti-atherosclerotic effects of quercetin in human in vitro and in vivo models.



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Poster

In vivo MRS analysis of NAFLD in a translational model for the metabolic syndrome. Poster at DALM 2011


Niacin increase HDL by reducing hepatic expression and plasma levels of choelesterol ester transfer protein