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トランスレーショナルリサーチ・早期POC支援サービス　


病態モデルを用いた薬効薬理試験・薬物動態試験・DDS評価　　　　

in vivo、および in vitro の作用機序検討によりターゲットや候補薬の選択とその後の研究開発を支援します。この目的で治療領域別に多種多様なヒト化病態モデル・疾患モデル動物を取り揃えています。創薬・非臨床開発段階でよりヒトへの外挿性の高いトランスレーショナルな疾患モデルを用い、薬理作用、および副作用の可能性を検証します。薬物動態試験、DDS評価においてはTNO独自のユニークな評価システムがご利用いただけます。

Service・Brochure Feature・Publication・Link
心血管系
代謝性疾患モデル
NASH・肝線維症モデル Diet-induced NAFLD/NASH/Liver Fibrosis models.
Model-1: LDLR-/-.Leiden trangenic mice
Model-2: ApoE3Leiden.hCETP tg mice
化学的処置をしないType-II Diabetes型 NASH/肝線維症モデル.
下記ご相談に対応いたします
・Etiology：治療標的、研究目的に沿った病因・Protocolの選択.
・詳細な病理組織学的検査（参考文献）、各生化学的検査.
・次世代シークエンサーによる 線維化 Signature (RNA-seq)解析.
◇ Metabolically induced NASH in obese LDLr-/-.Leiden mice share common molecular responses with NASH patients.
◇ Intervention with the CCR2 Inhibitor Propagermanuim attenuates insulin resistance, adipose tissue inflammation and NASH development
◇ Systems Biology approach to identify processes and early markers for fibrosis in high fat diet-induced NASH in mice
◇ Obeticholic aced attenuates fibrosis development in a high fat diet inducedNASH model (LDLr-/-.Leiden mice).
動脈硬化・脂質異常症
サルコペニア・筋肉減少症
 ApoE*3-Leiden, hCETP transgenic mice model
開発中医薬品の心血管系への安全性・潜在副作用リスク評価
Anti-PCSK9 vaccine development
炎症・自己免疫疾患モデル
線維症モデル ・肺　　Bleomycin-induced lung fibrosis model in mice
・皮膚　Bleomycin-induced skin fibrosis model in mice.
・肝臓　CCL4-induced, Diet-induced model in mice
・腎臓　UUO model in mice.
・in vitro fibrosis assay using fibrosis patient samples
myoblast differenciation, Fibroblast proliferation, migration
◇ Collagen quantification in cell cultures and tissues.
◇ Multiple administration of bleomycin induces more chronic lung fibrosis.
自己免疫疾患 (in vivo) ・多発性硬化症: EAE SJL mice (PLP 139-151), C57Bl/6 (MOG-36-55)
・関節リューマチ: Collagen-induced arthritis mice
・KLH-induced delayed typed hypersensitivity
自己免疫疾患 (in vitro) 患者（RA, Psoriasis, SLE, IBD, etc) 由来試料による各種アッセイ
・NK cell, Dendric cell activation ・ T cell effector function
・Immune cell characterization, etc
・Immuno analysis: TCID50, Elispot, Flow cytometry, Immunohistochemistry, Lung viral Load, SEB assay, VNA method, etc
皮膚疾患・乾癬モデル ・イミキモド誘発モデル
・尋常性乾癬患者皮膚移植マウスモデル
感染症モデル
ウイルス感染症モデル BSL-3まで対応します.　(GLP or Non-GLP)
・インフルエンザ: H7N9 A/Anhui/1/2013, H7N7 A/NL/219/03,
H5N1 A/ Hong Kong/156/97, H1N1 A/Puerto Rico/8/34
・Hepatitis B
・RSV-A2 model
⇒ ウイルス作製受託サービス　(Tailor made virus stock generation)
Virus yield; Titer: > 8 log10 TCID50/mL.
QC: Sterility, Endotoxin, Mycoplasma, HA and NA sequencing.
バクテリア感染症モデル ・Pseudomonas
・Staphylococcus Areus
がんモデル
がん免疫治療モデル ・SEB-induced IL-2 assay.
・Syngeneic model: B16F10 Melanoma, CT26 colon cancer, Tramp C2 prostate
・Xenograft model: MV3-PBMC melanoma (human tumor)
・Fully Humamized Cancer Immunotherapy model
・Humanized organoid-PBMC cancer model
その他モデル・サービス
ゼブラフィッシュ ・毒性・薬物動態スクリーニングモデル
・代謝性疾患・肥満・線維化・CNS疾患
マイクロバイオロジー
腸内細菌叢研究モデル		 In vitro Human Gut Microbiota I-screening (anaerobic system)
Fermentation test in Large Intestinal model"TIM-2"
薬物動態・DDS評価
マイクロドーズ臨床試験 ・早期探索的臨床試験 Ph-0, Kinetics, Human Metabolite profile
・Ph-1; Info-Rich FIM with Microtracer、ABA試験
・早期MIST試験、マスバランス試験
薬物動態試験（GLP) In vivo : マスバランス試験、PK/TK試験、ADME(げっ歯類、非げっ歯類)
In vitro：トランスポーター試験、P450同定、タンパク結合、薬物相互作用
Ex vivo：ヒト腸組織モデル "inTESTine"による吸収、トランスポーター試験
経口薬DDS評価
胃腸管シミュレーション
システム"TIM"		 ・活性化合物の生物学的送達度 （Bioaccessibility) 検討
・コントロールリリースシステム (IR/SR) の最適化スクリーニング
・ナノ粒子製剤　マイクロ粒子製剤等の比較
・薬物と食品、栄養素との相互作用検討
・APIの安定性、腸内細菌叢によるAPIの生物学的変換、代謝物検討
・臨床試験における予想外な結果のトラブルシューティング
・透過性・溶解性の低いAPI (BCSクラス 2,3,4）の評価・改良
・新生児、乳児、幼児、成人、老人、疾患等の異なる生理学的条件での検討・比較
吸入薬DDS評価 ・in vivo (Rat, etc)；Nose-only, or Whole-body exposure.
・in vitro 3D respiratory epithelium model
経皮DDS評価 ・In vitro; ヒト新鮮皮膚、動物皮膚を用いた吸収・分布・代謝
・In vivo; ミニブタによる吸収・分布・代謝
試験施設認証: GLP Compliance, AAALAC Accreditation, ISO/IEC 17025 Accreditation

安全性・毒性試験　(GLP)


Service Guideline
遺伝毒性　 ICH S2(R1)
Bacterial reverse mutation test (Ames test) OECD471
In Vitro Mammalian Chromosomal Aberration Test OECD473
Mammalian Erythrocyte Micronucleus Test OECD474
Mammalian bone marrow chromosome aberration test OECD475
In Vitro Mammalian Cell Gene Mutation Tests using the Hprt and xprt genes OECD476
Unscheduled DNA Synthesis (UDS) Test with Mammalian Liver Cells In Vivo OECD486
In Vitro Mammalian Cell Micronucleus Test OECD487
In Vivo Mammalian Alkaline Comet Assay (different tissues) OECD489
In Vitro Mammalian Cell Gene Mutation Tests Using the Thymidine Kinase Gene OECD490
Comet assay in vivo in various different target organs/ in vitro/ex vivo (human biomonitoring)
Incorporation of genotoxicity endpoint in 28-d or 90-d repeated dose toxicity studies
BlueScreen HC genotoxicity screening assay
Screening versions of the regulatory genotoxicity assays
In vitro screening assays, such as cytotoxicity or release of inflammatory mediators
In vivo oral photosafety study in rodents
In vivo dermal photosensitisation test in guinea pigs
In vitro 3D skin phototoxicity test using human reconstructed skin models
吸入毒性
Acute Inhalation Toxicity OECD403
Acute Inhalation Toxicity - Acute Toxic Class Method OECD436
Subacute Inhalation Toxicity: 28-Day Study with gas, liquid or powder/aerosol with or without recovery OECD412
Subchronic Inhalation Toxicity: 90-day Study with gas, liquid or powder/aerosol with or without recovery OECD413
生殖毒性
Prenatal Development Toxicity Study rats or rabbits OECD414
Two-Generation Reproduction Toxicity in rats OECD416
Reproduction/Developmental Toxicity Screening Test OECD421
Combined Repeated Dose Toxicity Study with the Reproduction/Developmental Toxicity Screening Test OECD422
Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study (EOGRTS) OECD443
一般毒性、In vitro 毒性
Repeated Dose 28-day Oral Toxicity Study in Rodents with or without recovery OECD407
Repeated Dose 90-Day Oral Toxicity Study in Rodents with or without recovery OECD408
Repeated Dose 90-Day Oral Toxicity Study in Non-Rodents OECD409
Repeated Dose Dermal Toxicity: 21/28-day Study OECD410
In Vitro Skin Corrosion: Reconstructed Human Epidermis (RHE) Test Method OECD431
In Vitro 3T3 NRU Phototoxicity Test OECD432
Isolated chicken eye test method OECD438
In Vitro Skin Irritation: Reconstructed Human Epidermis Test Method OECD439
Carcinogenicity Studies OECD451
Chronic Toxicity Studies OECD452
Combined Chronic Toxicity/Carcinogenicity Studies OECD453
免疫毒性 ICH-S8
Immunotoxicology studies in rat, mouse, minipig and dogs
Immune Pathology markers
Immune Function studies
Host resistance models
Hypersensitivity testing
Immunogenicity testing, including unintended immunogenicity testing of (bio)pharmaceuticals
Vaccine safety and efficacy testing in rabbits, rats and mice
Toxicokinetics
Toxicokinetics (Full & Limited) OECD417
試験施設認証: GLP Compliance, AAALAC Accreditation, ISO/IEC 17025 Accreditation

* その他リストにない試験については直接お問い合わせください。


早期ステージでの治療ターゲットのホリスティック安全性評価　　　　

治療ターゲットを抑制、あるいは作動させることにより誘発される潜在的リスクを包括的に検証し、創薬研究の早期ステージで潜在する安全性リスク情報とリスク軽減戦略をご提供いたします。 スポンサー様よりお示しいただくのはターゲット情報のみです。独自の調査・解析手法によりターゲットの特徴、Iso-forms、Homologous, Expression profile, Ligand-binding site, On-target, Off-target, Downstream efffect等のサマリー、ならびに同ターゲット（あるいは疾患）を標的とした医薬品の市場分析・候補医薬品の開発状況、臨床、および非臨床（in vitro, in vivo）における安全性情報、Polymorphism、臓器特異的毒性情報、パスウエイ・ネットワークに関連する作用の解析結果等を報告書、あるいはPower Point fileにまとめお届けいたします。主な手法は Data-Base, Literature Searchスクリーニング結果のデータ・テキストマイニング、Computational Chemistryによる構造解析、in sillico/Systems Biologies 解析等です。お問い合わせフォーム


　　　　● 創薬ターゲットのホリスティック安全性アセスメント
　　　　Poster: Holistic approach to the safety assessment of exploratory drug targets


　開発中医薬品の心血管系への安全性・潜在副作用リスク評価

近年、開発中医薬品の心血管系の安全性リスク評価はますます重要になってきています。特に革新的医薬品が患者の長期平均余命につながる腫瘍学分野では、早期開発ステージでの心血管系へ影響予測とリスクをより深く理解することへの関心が高まりつつあります。TNOは外挿性の高いトランスレーショルナルモデル（試験実績 >200）ならびに作用機序における毒性学の豊富な経験・知識を基に、様々な治療ドメインにおける心血管系への安全性リスク評価・ソリューションを提供します。Product sheet.
　安全性リスク評価実績例：
　● Torecetrapib (CETP inhibitor)
　● Bexatrene (Targretin, RXR-agonist)
　● FXR, LXR agonists
　● HIV protease inhibitors
　● JAK inhibitor.

　Dynamic in vitro 胃腸管モデル " TIM"


TIM は、コンピューター制御による多用途の動的な in vitroシステムで、消化された食品・栄養素の動態を、ヒトの胃、小腸、および大腸の状態にきわめて類似した環境下で検討することができます。温度、pH、唾液、各酵素の分泌胃および腸での混合、蠕動運動による輸送、HKW, 水および放出・消化された化合物のような微小分子の吸収など、実際の生体内で起こるさまざまなパラメーターを連続的にモニター・制御します。大腸モデル TIM-IIには高密度の複合的な嫌気性細菌叢が含まれています。READ MORE


生体分析・バイオマーカー探索・妥当性検証・その他技術


分析サービス：● タンパク質、ペプチド等の生体分析 　●分析法検討、バリデーション、用量確認
(GLP)　　　　● 製剤分析、不純物分析、安定性、同定、及び物理的性質 　● バイオマーカー測定

　　　　　　　装備分析機器：LC-MS/MS, UPLC-MS/MS, LC-Radiometric Detection, BioCore/SPR
　　　　　　　RIA, ELISA, Luminex, Meso Scale Discovery ECL, (Headspace)GC-MS, GC-FID,
　　　　　　　HR-ICP-MS, LT-Q-TFMS/ -OrbiTrap, GCxGC-TOF-MS, HPLC-UV/FLU, etc.


　コンサルティング

●その他EU規制、新規研究技術創出、共同研究開発、知財ライセンシングに関するお問合わせ等にも対応しています。詳しくはお電話、あるいはお問い合わせフォームにてお問合わせください。