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動的消化管モデル"TIM": Pharma

ヒトの消化管に類似した環境下で薬物や栄養素の動態を測定することが可能です
A HIGH-END DISSOLUTION AND DIGESTION APPARATUS "TIM"

消化管シミュレーションシステム TNO Intestinal Model "TIM"

TIMは胃~大腸の管腔内の生理学的状態を高精度にシミュレートする機能を備えています。 コンピューター制御による多用途の動的 in vitroシステムで消化管を通過する薬物や栄養素の動態を、 ヒトの胃、小腸、および大腸の状態にきわめて類似した環境下で測定することができます。 体温、pH、唾液、胃酸や各消化酵素の分泌、胃および腸での混合、MMC、蠕動運動による輸送、水および放出・消化された化合物の吸収、 腸内細菌叢による代謝等、実際の生体内で起こるさまざまなパラメーターを連続的に再現しモニター・制御します。 大腸モデルには高密度の複合的な嫌気性ヒト腸内細菌叢が使用されています。 小児、成人、高齢者、患者、動物等を含むあらゆる集団の消化管の状態を高い再現性でシミュレートすることが可能です。 TIMの有用性とその科学的影響はアカデミアや産業界から公開された240以上の査読済み論文を通じ認知されています。

システム概要: 胃・小腸モデル "TIM-1", "Tiny-TIMsg"

サンプルイメージ

消化管内腔におけるシミュレーション
 胃: 唾液、胃酸分泌、蠕動運動、胃からの排出
 十二指腸: 膵液、胆汁、重炭酸塩、pH制御、蠕動運動
 空腸: 栄養素、化合物の吸収、蠕動運動
 回腸: 栄養素、化合物の吸収、蠕動運動、大腸への輸送

生理学的条件オプション
 ヒト (健常者、 疾患、例;低胃酸症、特定の酵素分泌不全)
 新生児(0-1month), 乳児(1-6month)、幼児(6-24month)
 動物 (イヌ, ブタ)

 Tiny-TIM smartificialgut(sg)はTIMファミリーに最近追加されたシステムで、タッチパネルによる操作環境、 自動サンプリング、先進の胃区画モデル(Advanced Gastric Compartment)を搭載し平均的な小腸の状態をシミュレートします。

システム概要: 大腸モデル "TIM-2"

サンプルイメージ

消化管内腔におけるシミュレーション
 嫌気性環境
 蠕動運動
 高密度のヒト活性腸内細菌叢
 腸内細菌叢による代謝物産生
 糖分解(SCFA, lactate, gasses)
 蛋白質分解(BCFA, ammonia, phenols, gasses)
 栄養素、化合物の吸収

 産生される短鎖脂肪酸の構成パターン
健常者腸内細菌叢(Pooled, Caucasian)の平均構成比は酢酸:ca.55%、プロピオン酸:ca.22%、酪酸:ca.23%で、実験中(例:0~120hrs)は同構成比・生理学的状態を常にモニターし、維持・制御する機能が搭載されています。 Minekus et al., 1999

用途・Application

サンプルイメージ

医薬品・製剤分野
 活性化合物の生物学的送達度 (Bioaccessibility) の検討
 コントロールリリースシステム (IR/SR) の最適化スクリーニング
 ナノ粒子製剤 マイクロ粒子製剤等の比較
 薬物と食品、栄養素との相互作用検討
 APIの安定性、腸内細菌叢によるAPIの生物学的変換、代謝物検討
 メタゲノム解析、16S解析、メタボローム解析
 臨床試験における予想外な結果のトラブルシューティング
 透過性・溶解性の低いAPI (BCSクラス 2,3,4)の評価と改良
 新生児、乳児、幼児、成人、老人、疾患、動物(ブタ、イヌ)等の異なる生理学条件での検討・比較

査読済み発表論文・Publication       → □ Download Publication list ver.Nov2020.

European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2020
On the usefulness of compendial setups and tiny TIM system in evaluating the in vivo performance of oral drug products with various release profiles in the fasted state:
Case example sodium salt of A6197.

Schilderink, R., Protopappa, M., Fleth‐James, J., Vertzoni, M., Schaefer, K., Havenaar, R., ... & Reppas, C.

PloS one, 14(4), e0214859. 2019
Survival of Mycobacterium bovis BCG oral vaccine during transit through a dynamic in vitro model simulating the upper gastrointestinal tract of badgers.
Williams, G. A., Koenen, M. E., Havenaar, R., Wheeler, P., Gowtage, S., Lesellier, S., & Chambers, M. A.

European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 136, 70‐83. 2019
In vitro models for the prediction of in vivo performance of oral dosage forms: Recent progress from partnership through the IMI OrBiTo collaboration.
Butler, J., Hens, B., Vertzoni, M., Brouwers, J., Berben, P., Dressman, J., Andreas, C., Schaefer, K., Mann, J., McAllister, M., Jamei, M., Kostewicz, E., Kesisoglou, E., Langguth, P., Minekus, M., Mullertz, A., Schilderink, R., Koziolek, M., Jedamzik, P., Weitschies, W., Reppas C., Augustijns, P.

Molecular Pharmaceutics, 16 June, 2017
Gastrointestinal and Systemic Disposition of Diclofenac under Fasted and Fed State Conditions Supporting the Evaluation of in Vitro Predictive Tools.
Jens Van Den Abeele, Ronald Schilderink, Felix Schneider, Raf Mols, Mans Minekus, Werner Weitschies, Joachim Brouwers, Jan Tack and Patrick Augustijns.

International Journal of Pharmaceutics 498, 2016
Evaluation of two dynamic in vitro models simulating fasted and fed state conditions in the upper gastrointestinal tract (TIM-1 and tiny-TIM) for investigating the bioaccessibility of pharmaceutical compounds from oral dosage forms.
Miriam Verwei, Mans Minekus, Evelijn Zeijdner, Ronald Schilderink, Robert Havenaar

International Journal of Pharmaceutics, 29 July 2013
In vitro gastrointestinal model (TIM) with predictive power, even for infants and children
TNO, The Netherlands, Erasmus MC - Sophia Children's Hospital, Dept. of Clinical Pharmacy and Dept. of Pediatric Surgery and Intensive Care

The AAPS Journal, Vol. 14, No. 2, June 2012
An Investigation into the Utility of a Multi-compartmental, Dynamic,System of the Upper Gastrointestinal Tract to Support Formulation Development and Establish Bioequivalence of Poorly Soluble Drugs, Paul A. Dickinson, et al,
Clinical Science, AstraZeneca R&D, Alderley Park, Macclesfield, UKSK10 4TG., Pharmaceutical Development, AstraZeneca R&D, Alderley Park, Macclesfield, UK.


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