脳の健康に関する研究プラットフォーム：代謝異常、脳の老化、神経炎症
受託サービス、共同研究・提携のご提案
脳の健康と神経変性研究モデル・技術：Ldlr(-/-).Leiden mouse model
脳の健康は単体で維持されるものではなく、全身の代謝異常や慢性炎症と密接に関連しています。
TNOが開発したマウスモデル 「Ldlr(-/-).Leiden マウス」は、全身の代謝・炎症状態が脳機能（加齢、神経炎症、脳血管障害）へ与える影響を高精度に再現できる非臨床モデルです。
主な技術的ハイライトとモデルの特徴
● ヒト病態への高い外挿性と遺伝的背景
ヒトの疾患に関連する262のハイインパクトSNPを保有し、ヒトに近い病態メカニズム、バイオマーカー（GFAP, NF-L, Tau）、薬物応答を再現。
● 2つの代謝・炎症モデル（加齢モデル vs 肥満・代謝異常モデル）
> 加齢モデル： 自然加齢に伴う認知機能低下や脳内神経炎症を評価。
> 肥満モデル（HFD）： 全身・脳内の慢性炎症、脳構造の変化、認知機能障害の加速病態を評価。
● 高度なバイオマーカー・マルチオミクス解析
> AI駆動型脳病理解析： 神経元脱落、アストログリオーシス（GFAP）、ミクログリアの免疫フェノタイプ変化（IBA-1, CD68, TREM2）の精密定量。
> 空間的脂質解析＆分子オミクス： 脳内300種以上の脂質を可視化する空間リピドミクス（MALDI-MSI）、トランスクリプトミクス、ケトン体・エネルギー代謝解析。
● 脳小血管病（CSVD）および血流脳関門（BBB）機能障害モデル
> 血管内皮障害（GLUT-1減少）、脳血流量（CBF）低下、密着結合（ZO-1, Claudin-5）の破綻、BBB透過性亢進（MRI/トレーサー解析）など、ヒトCSVDの特徴的な病態を再現。
● 末梢神経障害と中枢神経の関連性
> 高インスリン血症・肥満条件下での坐骨神経脱髄など、末梢神経ダメージの解析が可能（糖尿病性神経障害・痛み研究等）。
● 構造・機能・行動の包括的評価プラットフォーム
> In vivo MRIによる脳構造・白質整合性（FA値）・皮質厚の評価と、認知・行動テスト（物体認知試験、水迷路試験）を組み合わせた統合評価。
Brain Health PPP（官民連携パートナーシップ）参画・パートナーリング
TNOでは 「Brain Health PPP（Public-Private Partnership）」 にご参画いただける共同研究パートナーを募集しています。
目的： 脳の健康維持、脳血管/BBB機能の保護、神経変性の抑制を目指した革新的な医薬品・栄養介入・予防法の評価・開発。
提供価値：外挿性の高いDisease Modelと多角的なデータ（行動・病理・オミクス・MRI）の活用、ならびに共同論文発表を見据えたオープンな連携体制。
技術資料ダウンロード(pdf):
□ TNO's BrainHealth_preclinical_LdlrKO.Leiden
Publication:
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Semaglutide and Exercise Synergy in Obesity: Preserving Muscle Mass and Uncovering Organ Crosstalk. Diabetes Metab J Published online Jul, 2026
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Impact of voluntary exercise on obesity-induced brain pathology: Insights from a multimodal approach in male Ldlr-/-.Leiden mice. Brain Behav Immun. Aug 2026
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Identification and Characterization of a Translational Mouse Model for Blood-Brain Barrier Leakage in Cerebral Small Vessel Disease. Int J Mol Sci. Jul 2025
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Partial removal of visceral epididymal white adipose tissue in obese Ldlr-/-.Leiden mice impacts adipokine secretion, plasma free fatty acids, and improves cerebrovascular health. PLoS One. Oct 2025
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Obesity accelerates age-related memory deficits and affects brain connectivity and white matter tract integrity in Ldlr-/-.Leiden mice. Brain Behav Immun Health. Apr 2025
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Milk fat globule membrane attenuates high fat diet-induced neuropathological changes in obese Ldlr-/-.Leiden mice.Int J Obes (Lond). Feb 2022
AI駆動型 前臨床脳疾患研究： Brain AI
TNOのAI組織病理アルゴリズムは、脳切片を、神経変性および神経炎症に関する客観的な領域レベルの解析結果へと変換します。
AIを活用し、脳切片の定量解析をより迅速かつ高精度に
染色された脳切片のホールスライド画像を読み取り、脳領域のセグメンテーションを行った上で、個々の細胞を検出します。これにより、解析者によるばらつきを排除した再現性の高い定量データが得られ、大規模な前臨床コホートへの対応も可能になります。
マルチマーカー解析 (Multi marker analysis)
ニューロンの検出と密度（NeuN）
各領域内のNeuN陽性ニューロンをすべて検出・計数し、ニューロン密度やニューロン脱落に関する客観的なデータを提供します。1スライスあたり3万個以上のニューロンが存在する場合、このような測定を手作業で行うことは不可能です。
Microglial activation (Iba1)
切片全体でIba1陽性ミクログリアを検出し、ミクログリアの活性化および神経炎症の領域的な広がりを定量化します。
皮質厚 (Cortical thickness )
AIによってセグメンテーションされた皮質を直接測定し、切片全体にわたる再現性の高い皮質厚マップを作成します。これは、大規模な規模で手作業により作成することが不可能な構造的データです。
何故それが重要なのか？
● 迅速かつ低コスト：大規模コホートの手動スコアリングに比べ、所要時間を短縮。
● 病理医の判断を再現：専門家と同様の手法で細胞を計数し、病変組織の範囲を推定。
● 切片全体を解析：一部の領域を抽出するのではなく、組織全体にわたって密度や面積を算出。
● 手動解析を超えた指標：手作業では困難な、領域ごとの細胞数や密度の算出が可能。
● 標準化と再現性：判定者間および判定者内のばらつきを排除。
Gut-Liver-Brain Axis Research to Improve Metabolic Health "GLoBAL"
(腸肝脳相関研究プロジェクト）
● Overview；
Investigation of Gut-Liver-Brain Axis in severe obese patients undergoing bariatric surgery（～n=150) with extensive characterization of tissue biopsies and systems biology.
Extensive neuroimaging (MRI), cognition tests, plasma and microbiota analysis over time (pre-operation, hospitalization and post-operation).
● Readout and Samples；
> Brain; Cognition, Behaviour test, Brain fMRI scan.
> Samples (n=500).
> Tissue; Liver, Adipose tissue, Jejunam.
> Plasma; Lipidomics, Adipokine, Hepatokines, Bile acids, etc.
> Microbiota; Feces, Mucosal swab; Stomach, Jejunum.
● Tests conducted；
> NeuroPhysiological test; MoCA, COWAT, IQ, Working memory, Episodic memory, TAP.
> Behaviour; Scores of Impulsivity, Motivation, Depression, GI complaint, etc
> GI complaints (e.g. GSRS and IBS-SSS scores) to evaluate diarrhea, obstipation and others.
● Invitation to analyse specific health aspect using the samples in stock as the followings;
> Liver (histology, transcriptomics).
> Visceral adipose tissues.
> Jejunum, gut permeability.
> Mucosal & feces microbiota.
> Plasma.
> SCFA, amino acids, lipids, bile acids, Vitamins, etc.
● Opportunities to assess relation between MB and Brain.
> Choose interaction of interest (e.g. microbiota to long-term memory, or gut permeability to cognition tests).
> Use available data or eventually measure additional parameters.
> Check for correlations or associations.
> Identify critical body parameters that correlate with brain health.
Publication:
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Sustained Improvement of Cognition, Mood and Plasma Markers Three Years After Metabolic Bariatric Surgery. The BARICO Study
Obes Surg. Sep 2025.
Emma Custers, Debby Vreeken, Robert Kleemann, Roy P C Kessels, Esmee Tijman Op Smeijers, Joachim Hog Mortensen, Martine C Morrison, Eveline Gart, Maximilian Wiesmann, Eric J Hazebroek, Amanda J Kiliaan.
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Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease is associated with effects on cerebral perfusion and white matter integrity
Heliyon. Sep 2024.
Florine Seidel, Debby Vreeken, Emma Custers, Maximilian Wiesmann, Serdar Ozsezen, Wim van Duyvenvoorde, Martien Caspers, Aswin Menke, Martine C Morrison, Lars Verschuren, Marco Duering, Eric J Hazebroek, Amanda J Kiliaan, Robert Kleemann.
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The long-term effect of metabolic bariatric surgery on innate immune cell phenotype and function Int J Obes Aug 2025.
van Tuijl J, Vreeken D, Broeders W, Cossins B, van Emst L, Seidel F, Stienstra R, Li Y, Joosten LAB, Netea MG, Hazebroek EJ, Kleemann R, Kiliaan AJ, Bekkering S, Riksen NP.
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Gastrointestinal complaints after Roux-en-Y gastric bypass surgery. Impact of microbiota and its metabolites. Helyon Nov, 2024.
Emma Custers, Yonta G.R. van der Burgh, Debby Vreeken, Frank Schuren, Tim J. van den Broek, Lars Verschuren, Ivo de Blaauw, Mark Bouwens, Robert Kleemann, Amanda J. Kiliaan, Eric J. Hazebroek.
ストレス性認知機能障害誘発モデルによるヒト臨床試験
● 概要；
メンタルヘルス、認知、ストレス、パフォーマンスを評価指標とする脳と身体の相関研究向けユニークなヒューマンインターフェース
> 試験期間；～2週間
> 対象：医薬品、栄養素、ライフスタイル、社会的心理要因等
> 目的：認知機能、覚醒度、メンタルヘルス等の改善度評価
> Subject： 主に健常者（リクルート対象者、例数、年齢層応相談）
●テストオプション例；
> 覚醒テスト: Psychomotor Vigilance Test; Attention/Alertness
> 作業記憶: Working Memory Task; Reasoning and Decision making
> 認知柔軟性: Cognitive Flexibility Task; Adaptation, Task switching
> 注意ネットワーク：Attention Network test; Alertness, Orientation
> 情動抑制：Affective Stroop Task; Processing of Emotional info
> ドライビングシミュレーターテスト；Driving simulator test
●測定項目：例；
> 脳：EEG, fNIRS(functional Near-Infrared Spectroscopy)
> 目：瞳孔サイズ、まばたき、視線追跡
> 血液：サイトカイン、コルチゾール、代謝性疾患・炎症マーカー
> 心：ECG、HRV (Heart rate variability)
> 腸内細菌叢、腸内細菌叢による代謝物
> ウエアラブルディバイス: Daily monitoring, EMA, ESM
> 反応時間、正確さ、認知能力
> 皮膚コンダクタンス、覚醒度、姿勢
> 質問票による調査
●ストレス；治験参加者への負荷オプション例（応相談）;
> 認知負荷、ノイズ、冷水、室温変化、気圧変化
> 睡眠不足、情緒的ストレス、社会的ストレス
> 低レベル電気刺激、有酸素運動、障害物コース
●共同研究テーマ：例；
> 新規予測アルゴリズム開発:
パフォーマンスの急激な低下に対する早期アラートシステム
> 認知能力と注意力を向上させる新規治療法の特定
> 睡眠不足改善に有効な新規治療法 (例：サプリメント) の特定
● Publication
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Additive effects of depression and obesity on neural correlates of inhibitory control. J Affect Disord. Oct 2024.
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Seven robust and easy to obtain biomarkers to measure acute stress. Brain Behavior and Immunity - Health, July 2024.
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Understanding the combined effects of sleep deprivation and acute social stress on cognitive performance using a comprehensive approach. Brain Behav Immun Health. Nov 2023.
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Impact of White Adipose Tissue on Brain Structure, Perfusion, and Cognitive Function in Patients With Severe Obesity: The BARICO Study Neurology. Feb 2023.
