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Microtracer AMS

AMS技術を用いたマイクロトレーシングは新薬開発の迅速化を導きます
MICROTRACING WITH AMS TECHNOLOGY LEADS TO FASTER DRUG DEVELOPMENT

Clinical Microtracer Research with Accelerator Mass Spectrometer (AMS)

TNOは生物医学研究を目的としたAMS装置をを装備するヨーロッパで唯一の研究機関であり、バイオテクノロジー医薬品(タンパク製剤)のマイクロドーズ臨床試験を実施した世界最初の研究機関です。

より迅速な医薬品開発を可能にするTNOの先進AMS技術(Accelerator Mass Spectrometer)はファイザー社により成功裏に利用されています。 ファイザー社はこれまでに複数のプロジェクトを完了し、新たな研究プロジェクトが進行中です。 TNOの Wouter Vaes、ファイザー社の Doug Spracklin はAMS技術を用いたマイクロトレーシングの付加価値と将来性について語っています。

「新薬開発を最適化する方法の1つは限られた数の健常者による第1相臨床試験 (Phase-1)においてより多くの測定を実施することです。 AMSのような高感度分析技術を用いることにより開発のより早い段階で候補薬のマスバランス試験(MB)、絶対的バイオアベイラビリティ試験(ABA)、ヒト特有の代謝物評価(MIST)、同定(MetID)を実施することができます」。

AMSは動物実験と費用の両方を削減しますが、とりわけ開発プロセスを短縮します

サンプルイメージ

AMSを用いることで体内で活性物質がどのように処理されているかに関する薬物動態データが従来の方法よりも何年も早く入手可能になります。 これにより、候補薬の成功率についてより早い時期に適切な見積もりを行うことができます。 マイクロトレーシング技術を使用すると、動物実験の回数が減り、コストが削減されますが、さらに重要なことには、開発プロセスが短縮されます。 マイクロトレーシング技術への切り替えは製薬会社にとって非常にエキサイティングだと言わなければなりません。 Spracklin氏はTNOとの協力関係に満足しています。 「非常にうまくいっています。 私たちはそのアプローチについてアイデアを交換し技術的側面と物流を詳細に議論し物事をうまく調整してきました。 TNOのADME研究のサポートは申し分ありません。 TNOは迅速に動き開発方法を改善するための多くの技術的・専門知識を有しています。 ADMEデータセット取得がより迅速になり臨床開発がより効率的に行われるようになったことは非常にプラスです」。 Spracklin氏はTNOの協力が多くの利益をもたらしそれがファイザー社を医薬品開発の最前線に位置づけでいると強調しています。

生体サンプル前処理(グラファイト化)の完全自動化

サンプルイメージ

AMSで血液、血漿、尿、糞便等の生体サンプルを測定する場合、前処理として全ての生体サンプルをグラファイト化する必要があります。 TNOはこのサンプル前処理法を完全自動化し、従来型グラファイト前処理法によるAMS測定と比べ測定結果の納期を1/6~1/8に短縮することに成功しました。 コストパフォーマンスにおける優位性に加え、リカバリーデータ収集期間の短縮、ならびに治験参加者リリースの観点においても優位性が認められています。

- Validated total carbon-14 count in 2μl plasma (LLOQ 0.65 mBq/mL) -
Reference publication; Automated Combustion Accelerator Mass Spectrometry for the Analysis of Biomedical Samples in the Low Attomole Range, Analytical Chemistry, July 2014

受託サービス

探索的マイクロドーズ臨床試験
Exploratory IND Phase-0
薬理作用を発現すると推定される投与量の1/100を超えない用量、又は100μg(0.0001g)のいずれか少ない用量の被験物質を、健康な被験者に単回投与する臨床試験。 早期開発段階で1~5化合物のスクリーニング、ヒト特有の薬物動態、代謝物の推定が可能です。
マスバランス試験、代謝物評価
Mass Balance + MIST assessment during Phase-1
臨床用量の被験物質を健康な被験者に経口投与する際、臨床用量の1/1000程度のマイクロトレーサー14C標識原薬(RI量:100~200nCi)を同被験者に同時に経口投与します。マイクロトレーサー投与群を第1相臨床試験へ一群追加することにより、 血漿薬物濃度に加え、ヒト特有の代謝物情報、マスバランスデータが入手でき、早期リスク判断につながります。 この方法を取ることにより新薬開発期間を1.5年短縮できるという報告があります。
絶対的バイオアベイラビリティ試験(ABA)
Absolute Bioavailability during Phase-1
臨床用量の被験物質を健康な被験者に経口投与する際、臨床用量の1/1000程度のマイクロトレーサー14C標識原薬(RI量:100~200nCi)を同被験者に同日(Tmax前後の時点)に静脈内投与します。 同被験者に投与することにより個人内変動要因を排除でき、また試験期間を短縮することが可能です。第1相臨床開発ステージでABAデータを取得でき、早期リスク判断、開発期間短縮につながります。
生体サンプル分析
Bioanalysis service
標識原薬(14C, 41Ca, 129I, 26Al,etc)を含む臨床、および非臨床生体サンプル分析受託、AMS、LC-hrMS, LSC, LLSC, Microbeta2 等による分析、代謝物プロファイリング。(GLP、Non-GLP共に対応可)
標識体合成・被験薬製造
Investigational drug production
標識原薬(14C, 41Ca, 129I, 26Al)合成を含め被験薬製造に対応いたします。(GMP、Non-GMP共に対応可)
臨床試験施設
Clinical trial facility
臨床試験はオランダ、ベルギー、英国、米国等の提携CROでの実施となります。またスポンサー企業様ご指定のCROにて実施するご相談にも対応いたします。

AMS+マイクロトレーシング技術を用いた取り組み (OPEN FOR PARTNERING)

乳児~幼児対象のマイクロドーズ臨床試験
Pediatric Microdosing
・Paediatric Accelerator Mass sPectrometry Evaluation Research (PAMPER).
    2010: Grant from Priority Medicines for Children Program.
・Pediatric microdosing: elucidating age-related changes in oral absorption to guide dosing of new formulations.
    2011: Grant from Priority Medicines for Children Program in The Netherlands (ZonMW)
バイオ医薬品候補のスクリーニング
Screening of Proteins, ADC, Peptides
・How to discriminate different Antibodies/ADC/Peptides in target tissue or plasma?
ADC:ペイロードの体内動態トレーシング
Evaluation of ADC, Payload,
・ADC: Tracing of Payload (Linker, Warhead)
バイオシミラーと参照薬とのバイオシミラリティ
Evaluation of Biosimilar, Biosimilarity
・Clinical trial (Phase 0) to determine PK.
・Expose Human volunteers to Approved Biologic and Biosimilar Simultaneously
有効性検証
Efficacy
・Bone Remodeling with 41Ca, Osteoporosis application
・Metabolic Flux 1: Fatty acid acyl hydrolase (FAAH inhibitor)

資料ダウンロード・論文情報

  Pediatric Microdose study of oral [14C] midazolam; simultaneous metabolic profiling and quantitation using hrMS and AMS,Poster at ESDPPP, May-2019

   The Impact of early human data on clinical development, there is time to win. Drug Disovery Today, April 2016

  ファイザー社会見;   MICROTRACING WITH AMS TECHNOLOGY LEADS TO FASTER DRUG DEVELOPMENT, Feb, 2019

   Microdosing of a Carbon-14 Labeled Protein in Healthy Volunteers Accurately Predicts Its Pharmacokinetics at Therapeutic Dosages. Clinical Pharmacology, 2015

   Pediatric Microdose Study of [14C]Paracetamol to Study Drug Metabolism Using AMS.

  Human ADME and Studies with Radiolabeled Compounds: Phase I-IIa, White paper, PRA Health Science.

Clinical and Translational Science, Feb, 2016.
Microdosing and Other Phase-0 Clinical Trials; Facilitating Translation in Drug Development.


Clinical Pharmacokinetics, Aug, 2015.
To Apply Microdosing or Not? Recommendations to Single Out Compounds with Non-Linear Pharmacokinetic


British Journal of Clinical Pharmacology, Jan, 2015
Observational infant exploratory [14C]-paracetamol pharmacokinetic microdose/therapeutic dose study with accelerator mass spectrometry bioanalysis.


British Journal of Clinical Pharmacology, July, 2012.
Simultaneous oral therapeutic and intravenous 14C-microdose to determine the Absolute Oral Bioavailability of Saxagliptin and Dapagliflosin.


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