Microtracing AMS

新薬開発の迅速化を導くマイクロトレーサー/AMS法によるヒトADME試験
MICROTRACING WITH AMS TECHNOLOGY LEADS TO FASTER DRUG DEVELOPMENT

Clinical Microtracer Research with Accelerator Mass Spectrometer (AMS)

TNOは生物医学研究を目的としたAMS装置を装備するヨーロッパで唯一の研究機関であり、バイオテクノロジー医薬品（タンパク、ペプチド製剤）のマイクロトレーシング臨床試験を実施した世界最初の研究機関です。 Ref; Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2015

より迅速な医薬品開発を可能にするTNOの先進AMS技術はグローバル製薬企業（例：EFPIA；欧州製薬団体連合会メンバー企業）により首尾よく活用されています。例えばファイザー社はこれまでに複数のプロジェクトを完了し、新たな研究プロジェクトが進行中です。 TNOの Wouter Vaes、ファイザー社の Doug Spracklin はAMS技術を用いたマイクロトレーシングの付加価値と将来性について語っています。

AMSは動物実験と費用の両方を削減しますが、さらに重要なことは開発プロセスを短縮します

新薬開発を最適化する方法の1つは限られた数の健常者による第１相臨床試験 (Phase-1)においてより多くの測定を実施することです。 AMSのような高感度分析技術を用いることにより開発のより早い段階で候補薬のマスバランス試験(MB)、絶対的バイオアベイラビリティ試験(ABA)、ヒト特有の代謝物評価（MIST)、同定(MetID)を実施することができます。

AMSを用いることでヒトの薬物動態データが従来の方法よりも何年も早く入手可能になり、これにより候補薬の成功率についてより早い時期に適切な見積もりを行うことが可能になります。当技術を導入すると動物実験の回数が減りコストが削減されますが、さらに重要なことは開発プロセスが短縮されます。より低レベルの放射能量を用い、より早い段階に、より多くの臨床データを取得する開発手法への切り替えは医療倫理・治験参加者放射線被ばくの観点からも極めて有用です。これはパラダイムシフトといえます。

□ Reference Publication download;
Considerations for Human ADME Strategy and Design Paradigm Shift(s)- an Industry White Paper. Clinical Pharmacology and Therapeutics, June, 2022,
(the authors are from GSK, Pfizer, Novartis, Lundbeck, AstraZeneca, AbbVie, Merck, Novo Nordisk, Roche, Eli Lilly, Servier, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Bayer AG, Janssen and Sanofi)

生体サンプル前処理（グラファイト化）の完全自動化

AMSで血液、血漿、尿、糞便等の生体サンプルを測定する場合、前処理として全ての生体サンプルをグラファイト化する必要があります。 TNOはこのサンプル前処理法を完全自動化し、従来型グラファイト前処理法によるAMS測定と比べ測定結果の納期を1/6～1/8に短縮することに成功しました。コストパフォーマンスにおける優位性に加え、リカバリーデータ収集期間の短縮、ならびに治験参加者リリースの観点においても優位性が認められています。

- Validated total carbon-14 count in 2μl plasma (LLOQ 0.65 mBq/mL) -
Reference publication; Automated Combustion Accelerator Mass Spectrometry for the Analysis of Biomedical Samples in the Low Attomole Range, Analytical Chemistry, July 2014

受託サービス

探索的マイクロドーズ臨床試験 Exploratory IND Phase-0	薬理作用を発現すると推定される投与量の1/100を超えない用量、又は100μg（0.0001g）のいずれか少ない用量の被験物質を、健康な被験者に単回投与する臨床試験。早期開発段階で1～5化合物のスクリーニング、ヒト特有の薬物動態、代謝物の推定が可能です。
マスバランス試験、代謝物評価 Mass Balance + MIST assessment during Phase-I/II	臨床用量の被験物質を健康な被験者に経口投与する際、臨床用量の1/1000程度のマイクロトレーサー14C標識原薬（投与放射能量例：100nCi～1μCi）を同被験者に同時に経口投与します。マイクロトレーサー投与群を早期臨床試験へ一群追加することにより、血漿薬物濃度に加え、ヒト特有の代謝物情報、マスバランスデータが入手でき、早期リスク判断につながります。この方法を取ることにより新薬開発期間を最大2年短縮できるという報告があります。
絶対的バイオアベイラビリティ試験(ABA) Absolute Bioavailability during Phase-I/II	臨床用量の被験物質を健康な被験者に経口投与する際、臨床用量の1/1000程度のマイクロトレーサー14C標識原薬（投与放射能量例：100nCi～1μCi）を同被験者に同日（Tmax前後の時点）に静脈内投与します。同被験者に投与することにより個人内変動要因を排除でき、また試験期間を短縮することが可能です。早期臨床開発ステージでABAデータを取得でき、早期リスク判断、開発期間短縮につながります。
生体サンプル分析 Bioanalysis service	標識原薬を含む臨床、および非臨床生体サンプル分析受託 AMS、LC-hrMS, LSC, LLSC, Microbeta2 等による分析、代謝物プロファイリング。GLP、Non-GLP共に対応可
標識体合成・被験薬製造 Investigational drug production	標識原薬合成を含め被験薬製造に対応いたします。GMP、Non-GMP共に対応可 14C, 41Ca (for Ca metabolism), 129I, 26Al (for Vaccines development)
分析装置一覧 Available equipments	・Accelerator Mass Spectrometers (AMS) x 3 units ・Q-Exactive high resolution mass spectrometers. ・Ultra Performance Liquid Chromatography systems. ・Water V-Ion High Resolution Mass Spectrometer. ・Quantalus Ultra Low level LSC. ・Microbeta

AMS＋マイクロトレーシング技術を用いた取り組み

乳児～幼児対象のマイクロドーズ臨床試験 Pediatric Microdosing	・Paediatric Accelerator Mass sPectrometry Evaluation Research (PAMPER). 2010: Grant from Priority Medicines for Children Program. ・Pediatric microdosing: elucidating age-related changes in oral absorption to guide dosing of new formulations. 2011: Grant from Priority Medicines for Children Program in The Netherlands (ZonMW)
バイオ医薬品候補のスクリーニング Screening of Proteins, ADC, Peptides	・How to discriminate different Antibodies/ADC/Peptides in target tissue or plasma?
ADC:ペイロードの体内動態トレーシング Evaluation of ADC, Payload,	・ADC: Tracing of Payload (Linker, Warhead)
バイオシミラーと参照薬とのバイオシミラリティ Evaluation of Biosimilar, Biosimilarity	・Clinical trial (Phase 0) to determine PK. ・Expose Human volunteers to Approved Biologic and Biosimilar Simultaneously
有効性検証 Efficacy	・De Novo Lipogenesis
化粧品・化学品に使用される物質のマイクロドーズ臨床試験 Application for Cosmetic, Chemical	・発表論文: Assessment of Dermal Absorption of Aluminum From a Representative Antiperspirant Formulation Using a 26 Al Microtracer

Human Microtracer studies symposium, 2022年4月21日（木）

ICONとの共催でHuman Microtracer studiesのシンポジウムを2022年4月21日（木）オランダ、Fletcher Hotel Leidenにて開催しました。当シンポジウムでは製薬メーカー６社（GSK, BMS, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, Roche, PTC thera）からの講演者を含む計11名によりマイクロトレーサー、およびAMSを活用した臨床研究成果や最新動向についての発表、およびディスカッションが行われました。当技術を活用した臨床研究は過去10年間の経験から幅広い用途を見出しており特に第1相臨床試験（Phase-1）～第2相臨床試験a（Phase-2a）段階においてマスバランス試験（MB）、絶対的BA試験（ABA）を実施する手法は従来の医薬品開発の常識を塗り替えるパラダイムシフトとして注目を集めました。

□ Publication download; Considerations for Human ADME Strategy and Design Paradigm Shift(s)- an Industry White Paper.

オランダ、ルッテ首相によるTNO Leiden AMS施設訪問

2020年5月27日オランダのルッテ首相がライデンバイオサイエンスパークのTNO AMS施設を訪問しました。 "Brains4corona"というモットーの下、社会的影響を含めた新型コロナウイルス感染症対策についての有識者によるディスカッション、およびTNOが推進する治療薬開発の革新的手法についてのプレゼンテーション、AMS施設視察を行いました。 (動画推奨ブラウザ：Google Chrome)