新薬開発の迅速化を導くマイクロトレーサー/AMS法によるヒトADME試験
MICROTRACING WITH AMS TECHNOLOGY LEADS TO FASTER DRUG DEVELOPMENT
Clinical Microtracer Research with Accelerator Mass Spectrometer (AMS)
TNOは生物医学研究を目的としたAMS装置を装備するヨーロッパで唯一の研究機関であり、バイオテクノロジー医薬品（タンパク、ペプチド製剤）のマイクロトレーシング臨床試験を実施した世界最初の研究機関です。
Ref; Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2015
より迅速な医薬品開発を可能にするTNOの先進AMS技術はグローバル製薬企業（例：EFPIA；欧州製薬団体連合会メンバー企業）により首尾よく活用されています。 例えばファイザー社はこれまでに複数のプロジェクトを完了し、新たな研究プロジェクトが進行中です。
TNOの Wouter Vaes、ファイザー社の Doug Spracklin はAMS技術を用いたマイクロトレーシングの付加価値と将来性について語っています。
AMSは動物実験と費用の両方を削減しますが、さらに重要なことは開発プロセスを短縮します
新薬開発を最適化する方法の1つは限られた数の健常者による第１相臨床試験 (Phase-1)においてより多くの測定を実施することです。 AMSのような高感度分析技術を用いることにより開発のより早い段階で候補薬のマスバランス試験(MB)、絶対的バイオアベイラビリティ試験(ABA)、ヒト特有の代謝物評価（MIST)、同定(MetID)を実施することができます。
AMSを用いることでヒトの薬物動態データが従来の方法よりも何年も早く入手可能になり、これにより候補薬の成功率についてより早い時期に適切な見積もりを行うことが可能になります。
当技術を導入すると動物実験の回数が減りコストが削減されますが、さらに重要なことは開発プロセスが短縮されます。
より低レベルの放射能量を用い、より早い段階に、より多くの臨床データを取得する開発手法への切り替えは医療倫理・治験参加者放射線被ばくの観点からも極めて有用です。これはパラダイムシフトといえます。
□ Reference Publication download;
Considerations for Human ADME Strategy and Design Paradigm Shift(s)- an Industry White Paper. Clinical Pharmacology and Therapeutics, June, 2022,
(the authors are from GSK, Pfizer, Novartis, Lundbeck, AstraZeneca, AbbVie, Merck, Novo Nordisk, Roche, Eli Lilly, Servier, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Bayer AG, Janssen and Sanofi)
生体サンプル前処理（グラファイト化）の完全自動化
AMSで血液、血漿、尿、糞便等の生体サンプルを測定する場合、前処理として全ての生体サンプルをグラファイト化する必要があります。
TNOはこのサンプル前処理法を完全自動化し、従来型グラファイト前処理法によるAMS測定と比べ測定結果の納期を1/6～1/8に短縮することに成功しました。
コストパフォーマンスにおける優位性に加え、リカバリーデータ収集期間の短縮、ならびに治験参加者リリースの観点においても優位性が認められています。
- Validated total carbon-14 count in 2μl plasma (LLOQ 0.65 mBq/mL) -
Reference publication; Automated Combustion Accelerator Mass Spectrometry for the Analysis of Biomedical Samples in the Low Attomole Range, Analytical Chemistry, July 2014
受託サービス
| 探索的マイクロドーズ臨床試験 Exploratory IND Phase-0 |
薬理作用を発現すると推定される投与量の1/100を超えない用量、又は100μg（0.0001g）のいずれか少ない用量の被験物質を、健康な被験者に単回投与する臨床試験。 早期開発段階で1～5化合物のスクリーニング、ヒト特有の薬物動態、代謝物の推定が可能です。 |
|---|---|
| マスバランス試験、代謝物評価 Mass Balance + MIST assessment during Phase-I/II |
臨床用量の被験物質を健康な被験者に経口投与する際、臨床用量の1/1000程度のマイクロトレーサー14C標識原薬（投与放射能量例：100nCi～1μCi）を同被験者に同時に経口投与します。マイクロトレーサー投与群を早期臨床試験へ一群追加することにより、 血漿薬物濃度に加え、ヒト特有の代謝物情報、マスバランスデータが入手でき、早期リスク判断につながります。 この方法を取ることにより新薬開発期間を最大2年短縮できるという報告があります。 |
| 絶対的バイオアベイラビリティ試験(ABA) Absolute Bioavailability during Phase-I/II |
臨床用量の被験物質を健康な被験者に経口投与する際、臨床用量の1/1000程度のマイクロトレーサー14C標識原薬（投与放射能量例：100nCi～1μCi）を同被験者に同日（Tmax前後の時点）に静脈内投与します。 同被験者に投与することにより個人内変動要因を排除でき、また試験期間を短縮することが可能です。早期臨床開発ステージでABAデータを取得でき、早期リスク判断、開発期間短縮につながります。 |
| 生体サンプル分析 Bioanalysis service |
標識原薬を含む臨床、および非臨床生体サンプル分析受託 AMS、LC-hrMS, LSC, LLSC, Microbeta2 等による分析、代謝物プロファイリング。GLP、Non-GLP共に対応可 |
| 標識体合成・被験薬製造 Investigational drug production |
標識原薬合成を含め被験薬製造に対応いたします。GMP、Non-GMP共に対応可 14C, 41Ca (for Ca metabolism), 129I, 26Al (for Vaccines development) |
| 分析装置一覧 Available equipments |
・Accelerator Mass Spectrometers (AMS) x 3 units ・Q-Exactive high resolution mass spectrometers. ・Ultra Performance Liquid Chromatography systems. ・Water V-Ion High Resolution Mass Spectrometer. ・Quantalus Ultra Low level LSC. ・Microbeta |
Flux Analysis using 14C and AMS ; De Novo Lipogenesis, Muscle Protein Turnover, etc
代謝フラックス測定は、(病態)生理学、疾患メカニズム、そして新規治療薬開発の理解を深める上で重要な役割を果たします。
特定の分子 (トレーサー) に安定同位体もしくは放射性同位体を組み込むことで、その同位体の分布や運命を追跡することが可能になり、生体分子の移動や代謝変換に関する知見が得られます。
このような解析で頻繁に使用される同位体の一つが 13C であり、アイソトープ比質量分析計 (アイソトープレシオ質量分析計) によって分析されます。しかし、13C は天然存在量が比較的多く (約 1%)、特に臨床研究においては多量の標識基質が必要になります。
代わりの同位体として、天然存在量が極めて少ない 14C (約1 兆分の 1)が挙げられます。これを超高感度加速器質量分析計 (AMS) による分析と組み合わせることで、極めて微量 (微量痕跡) の標識基質投与量でも、14C 標識生成物/バイオマーカーの極めて微量な検出が可能となります。
測定項目・取り組み
● De Novo Lipogenesis (DNL)
● HDL funcitionality / Reverse Cholesterol Transport
● Muscle Protein Synthesis & Breakdown (combined 14C and D2O analysis)
● Glucose Metabolism (DNL, conversion to fluctose)
技術資料ダウンロード:
●
Flux Analysis using 14C and AMS
AMS＋マイクロトレーシング技術を用いた取り組み
| 乳児～幼児対象のマイクロドーズ臨床試験 Pediatric Microdosing |
・Paediatric Accelerator Mass sPectrometry Evaluation Research (PAMPER). 2010: Grant from Priority Medicines for Children Program. ・Pediatric microdosing: elucidating age-related changes in oral absorption to guide dosing of new formulations. 2011: Grant from Priority Medicines for Children Program in The Netherlands (ZonMW) |
|---|---|
| バイオ医薬品候補のスクリーニング Screening of Proteins, ADC, Peptides |
・How to discriminate different Antibodies/ADC/Peptides in target tissue or plasma? |
| ADC:ペイロードの体内動態トレーシング Evaluation of ADC, Payload, |
・ADC: Tracing of Payload (Linker, Warhead) |
| バイオシミラーと参照薬とのバイオシミラリティ Evaluation of Biosimilar, Biosimilarity |
・Clinical trial (Phase 0) to determine PK. ・Expose Human volunteers to Approved Biologic and Biosimilar Simultaneously |
| 有効性検証 Efficacy |
・De Novo Lipogenesis |
| 化粧品・化学品に使用される物質の マイクロドーズ臨床試験 Application for Cosmetic, Chemical |
・発表論文:
Assessment of Dermal Absorption of Aluminum From a Representative Antiperspirant Formulation Using a 26 Al Microtracer |
Human Microtracer studies symposium, 2022年4月21日（木）
ICONとの共催でHuman Microtracer studiesのシンポジウムを2022年4月21日（木）オランダ、Fletcher Hotel Leidenにて開催しました。
当シンポジウムでは製薬メーカー６社（GSK, BMS, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, Roche, PTC thera）からの講演者を含む計11名によりマイクロトレーサー、およびAMSを活用した臨床研究成果や最新動向についての発表、およびディスカッションが行われました。
当技術を活用した臨床研究は過去10年間の経験から幅広い用途を見出しており特に第1相臨床試験（Phase-1）～第2相臨床試験a（Phase-2a）段階においてマスバランス試験（MB）、絶対的BA試験（ABA）を実施する手法は従来の医薬品開発の常識を塗り替えるパラダイムシフトとして注目を集めました。
□ Publication download; Considerations for Human ADME Strategy and Design Paradigm Shift(s)- an Industry White Paper.
オランダ、ルッテ首相によるTNO Leiden AMS施設訪問
2020年5月27日オランダのルッテ首相がライデンバイオサイエンスパークのTNO AMS施設を訪問しました。
"Brains4corona"というモットーの下、社会的影響を含めた新型コロナウイルス感染症対策についての有識者によるディスカッション、およびTNOが推進する治療薬開発の革新的手法についてのプレゼンテーション、AMS施設視察を行いました。
(動画推奨ブラウザ：Google Chrome)
資料ダウンロード・論文情報
Drug Metabolism and Disposition, Aug 2023
Mass Balance and Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion Properties of Balcinrenone following Oral Administration in Combination with Intravenous Microtracer in Healthy Subjects.
Drug Metabolism and Disposition, July 2023
THE METABOLISM OF LUFOTRELVIR, A PRODRUG INVESTIGATED FOR THE TREATMENT OF SARS-COV-2, IN HUMANS FOLLOWING INTRAVENOUS ADMINISTRATION
Drug Metabolism and Disposition, Apr 2023
Application of Accelerator Mass Spectrometry to Characterize the Mass Balance Recovery and Disposition of AZD4831, a Novel Myeloperoxidase Inhibitor, following Administration of an Oral Radiolabeled Microtracer Dose in Humans.
Clinical Pharmacology in Drug Development 2022, 11(7)
A Phase 1 Study to Assess Mass Balance and Absolute Bioavailability of Zimlovisertib in Healthy Male Participants Using a 14 C-Microtracer Approach.
Drug Metabolism and Disposition, Aug 2022
The Pharmacokinetics, Metabolism, and Clearance Mechanisms of Abrocitinib, a Selective Janus Kinase Inhibitor, in Humans.
Poster at ISSX/MDO 2022
Accelerator Mass Spectrometry (AMS) Enabled Human ADME study of the FGFR Inhibitor Derazantinib.
Drug Metabolism and Disposition, Feb 2022
Characterization of Clinical Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion and Pharmacokinetics of Velsecorat Using an Intravenous Microtracer Combined with an Inhaled Dose in Healthy Subjects
Clinical Pharmacology & Therapeutics, May 2020
The Oral Bioavailability and Metabolism of Midazolam in Stable Critically Ill Children: A Pharmacokinetic Microtracing Study
Clinical Pharmacology & Therapeutics, May 2020
Proof of Concept: First Pediatric [ 14 C]microtracer Study to Create Metabolite Profiles of Midazolam
British Journal of Clinical Pharmacology, Oct 2019
Dose-linearity of the Pharmacokinetics of an Intravenous [ 14 C]midazolam Microdose in Children
ESDPPP, May-2019
Pediatric Microdose study of oral [14C] midazolam; simultaneous metabolic profiling and quantitation using hrMS and AMS
Clin Transl Sci. 2018 Nov;11(6):573-581. doi: 10.1111/cts.12579. Epub 2018 Jul 27.
Assessment of Dermal Absorption of Aluminum From a Representative Antiperspirant Formulation Using a 26 Al Microtracer
Drug Disovery Today, April 2016
The Impact of early human data on clinical development, there is time to win.
ファイザー社とのプレスリリース、Feb, 2019
MICROTRACING WITH AMS TECHNOLOGY LEADS TO FASTER DRUG DEVELOPMENT, Feb, 2019
Clinical Pharmacology, 2015
Microdosing of a Carbon-14 Labeled Protein in Healthy Volunteers Accurately Predicts Its Pharmacokinetics at Therapeutic Dosages.
Clinical Pharmacokinetics. Sep 2014;
Pediatric Microdose Study of [14C]Paracetamol to Study Drug Metabolism Using AMS.
Clinical and Translational Science, Feb, 2016.
Microdosing and Other Phase-0 Clinical Trials; Facilitating Translation in Drug Development.
Clinical Pharmacokinetics, Aug, 2015.
To Apply Microdosing or Not? Recommendations to Single Out Compounds with Non-Linear Pharmacokinetic
British Journal of Clinical Pharmacology, Jan, 2015
Observational infant exploratory [14C]-paracetamol pharmacokinetic microdose/therapeutic dose study with accelerator mass spectrometry bioanalysis.
British Journal of Clinical Pharmacology, July, 2012.
Simultaneous oral therapeutic and intravenous 14C-microdose to determine the Absolute Oral Bioavailability of Saxagliptin and Dapagliflosin.
